Kreator članka dr Dario Potkonjak
Sadržaj
Genetika malignih bolesti, uloga genotipizacije u dijagnostici i lečenju
Geni su osnovne jedinice nasleđa, predstavljaju delove molekula DNK koje nose informaciju za stvaranje svih struktura i delova našeg organizma, kao i informacije za pravilno odvijanje svih procesa koji karakterišu ljudski život. Svaka osoba nosi dve kopije (varijante) nasleđenih gena, jedan nasleđen od majke, drugi od oca.
Diskretni izuzeci obuhvataju genetski materijal prisutan u mitohondrijama koji je uvek nasleđen od majke zbog prirode procesa oplođenja jajne ćelije.
Sve naše ćelije, od kojih smo izgrađeni, funkcionišu kao organizovana celina, stoga su svi ćelijski procesi, njihove deobe i ponašanje usmereni ka dobrobiti organizma. Ćelijski procesi i deobe su strogo kontrolisani i regulisani uz pomoć različitih kontrolnih sistema.
Pri nastanku maligne ćelije dolazi do nagomilavanja nasleđenih ili stečenih izmena na DNK materijalu, što dovodi do onesposobljavanja ćelije da efikasno kontroliše dalje deobe. Neregulisanim umnožavanjem prvonastale maligne ćelije nastaje struktura koju nazivamo tumor.
Približno 5 do 10% svih kancera su rezultat naslednih kancerskih sindroma. Nasledni kancerski sindromi imaju mendelijanski tip nasleđivanja, što podrazumeva da postoji 50% verovatnoće prenosa mutiranog gena na dalje potomstvo pacijenta koji nosi mutaciju.
Genetika razvoja tumora
Postoji više različitih grupa gena čijom mutacijom ili promenom može doći do razvoja tumora, te su oni podeljeni na (proto)onkogene, tumor-supresorske gene i gene mutatore.
U normalnim uslovima, grupa protoonkogena predstavlja skup gena koji svojim produktima regulišu proces ćelijskih deoba, diferencijacije i planiranja kraja životnog ciklusa ćelije. Kada dođe do mutacije ove grupe gena, koje tada nazivamo onkogenima, dovoljan je poremećaj jedne od dve kopije gena za nastanak poremećaja.
Postavite Pitanje ✏️ Objavite Komentar
Neki od protoonkogena su gen za beta lanac PDGF (trombocitni faktor rasta), RAS familija gena (k-RAS, n-RAS I h-RAS), geni za tirozin kinaze.
Tumor supresorski geni dovode do stvaranja produkata koji zaustavljaju nekontrolisane ćelijske deobe karakteristične za maligne ćelije. Proteini nastali ekspresijom ovih gena čine zaštitnu barijeru organizma. Funkcionišu u paru, mutirana kopija jednog gena ne dovodi do poremećaja funkcija u organizmu, jer druga, očuvana varijanta gena preuzima njegovu ulogu.
Primeri tumor supresorskih gena obuhvataju poznate gene za nastanak malignih tumora dojke kod žena BRCA 1, BRCA 2 , kao I APC, RB 1, p53.
Geni mutatori obuhvataju gene koji ne učestvuju direktno u nastanku malignih ćelija. Ovi geni kodiraju proteine koji učestvuju u sistemu popravke molekula DNK tokom njegovog umnožavanja. Deluju zaštitno, “pregledaju” lanac DNK u potrazi za greškama čijom korekcijom sprečavaju dalja oštećenja i omogućavaju dalje deljenje ćelije bez posledica.
Mnogo je primera ovih gena, oboljenja koja nastaju njihovom mutacijom su Xeroderma pigmentosum, Bloom-ov sindrom, Fankoni anemija.
Najčešći uzročnici mutacija?
Mutacije (lat mutatio= promena) podrazumevaju kvantitativne ili kvalitativne promene na genetskom materijalu jedinke. Zajedno sa procesima rekombinacije DNK, mutacije dovode do stvaranja novih genetskih formi, stoga održavaju genetsku različitost unutar jedne vrste.
One ne moraju biti nepovoljan događaj po jedinku, ili vrstu. Promene do kojih dovode mogu biti pozitivne, pa će jedinke daljim razmnožavanjem ovu promenu prenositi svom potomstvu. Ovo nazivamo pozitivnom selekcijom.
Ipak, veću pažnju medicinske nauke, privlače mutacije koje dovode do negativnog ishoda, odnosno oboljenja. Prema mestu nastanka, bitna podela mutacija je na somatske i germinativne mutacije.
Somatske mutacije nastaju na telesnim ćelijama, ne prenose se na potomstvo osobe, već se daljim deobama zahvaćenih ćelija stiče uslov za nastanak i ispoljavanje bolesti. Germinativne mutacije nastaju na genetskom materijalu polnih ćelija, te se kao takve mogu preneti na buduće potomstvo.
Po uzrocima nastale mutacije delimo na spontane (slučajne) i indukovane (postoji jasan faktor nastanka).
Faktori za nastanak mutacija mogu biti:
- fizički- jonizujuće i nejonizujuće zračenje
- hemijski – supstance koje dovode do grešaka u sparivanju jedinica DNK, oštećenja lanaca DNK
- biološki – virusi, plazmidi
Faktore čijim delovanjem nastaju mutacije koje dalje dovode do razvoja malignih bolesti nazivamo karcinogenima.
Kako iskoristiti postojeća znanja u medicini?
Unazad deset godina dostupnost metoda za genetsko ispitivanje dovelo je do konsenzualnog mišljenja da su maligne bolesti u suštini bolesti naslednog materijala (DNK). Nastaju akumulacijom nepovoljnih promena (mutacija) u genetskom materijalu jedinke koje dalje dovode do gubitka kontrole nad funkcijama ćelija, te do njenog daljeg “kloniranja” i rasta/progresije tumora.
Kao što smo pomenuli u uvodu teksta, promene u DNK dovode do promena u osobinama, pa tako i do formiranja specifičnih karakteristika maligne bolesti. Neke od značajnih karakteristika koje tumori ispoljavaju, a koje su značajne za lečenje su rezistencija na hemioterapeutike, čvrstina međućelijskih spojnica, radiosenzitivnost, mogućnost metastaziranja i mnoge druge.
“Čitanje” ovih informacija “zapisanih” u genetskom kodu tumora, od ključnog je značaja za bolje razumevanje bolesti. Identifikacija i pravilna interpretacija ovih karakteristika omogućena je novim tehnikama sekvenciranja genetskog materijala tumora.
Zbog navedenog značaja za razumevanje potreba pacijenata i njihov tretman, onkološki i hirurški protokoli lečenja uključili su sekvenciranje genoma tumora u standardne procese dijagnostike i lečenja.
Primena ovih tehnika ima ogroman potencijal za otkrivanje glavnih tipova somatskih mutacija u ćelijama tumora, te je poznavanjem ovih informacija, omogućen celokupan, precizan i personalizovan pristup u lečenju svakog pacijenta.
✨ Preporučujemo članak, oksidativni stres simptomi.
Primera radi, jasno raspoznavanje mikrosatelitne stabilnosti ili nestabilnosti tumora, veoma je značajno za odluku kako započeti lečenje. Otkriveno je da grupa tumora želuca i debelog creva, odlikovana nestabilnošću satelita (kratke kopije unutar same DNK), ima veoma skroman terapijski odgovor na najčešće korišćene hemioterapeutike.
Usled toga preporuka je da se kod ovih pacijenata lečenje započne operacijom. Upravo poznavanjem ove informacije kod navedene grupe pacijenata, omogućava nam pravilno donošenje odluka.
Proces genotipizacije?
Otkrivanje genetske podloge karcinoma može se učiniti iz uzorka biopsije tumora ili iz uzorka venske krvi pacijenta. Iz uzetih biopsija obradom se dobija genetski materijal tumora, te se daljom analizom ovakvog uzorka dobija broj i karakter prisutnih mutacija u genima od značaja.
Nakon adekvatne interpretacije prisustva mutacija, saznajemo informacije o eventualnoj efikasnosti dostupnih bioloških terapija, kao i konvencionalnih metoda hemio i radioterapije.
Pravovremeno i precizno dostupnom infrormacijom, u mogućnosti smo da pacijente uputimo na metodu lečenja koja je najpogodnija za genetski profil njihove bolesti, samim tim izbegavajući štetna dejstva manje pogodnih formi lečenja.
Postavite Pitanje ✏️ Objavite Komentar
Postavite Pitanje ⬇️ Objavite Komentar